AMIOTROFIA ESPINHAL AME

" quem tem AME tem pressa" essa frase é devido ao fato que o quanto antes iniciar a terapia medicamentosa melhor será para o paciente.

A atrofia muscular espinhal consiste em um grupo de doenças neuromusculares autossômicas recessivas monogênicas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores alfa na medula espinhal, resultando em atrofia muscular proximal progressiva, fraqueza e paralisia  .

 A atrofia muscular espinhal é o segundo transtorno autossômico recessivo fatal mais comum após a fibrose cística, com uma incidência estimada de 1 / 6.000 a 1 /10.000 nascidos vivos e tem uma frequência de portadora de 1 em 54 pessoas.

Com base na idade de início, máxima do motor função alcançado e prognóstico, SMA é clinicamente classificados em cinco fenótipos (SMA tipos 0-4) 

A atrofia muscular espinhal tipo 1 (também chamada de doença de Werdnig- Hoffmann ) é o tipo mais grave e comum e é responsável por aproximadamente  50% de todos os casos de AME 

 Bebês com SMA tipo 1 geralmente apresentam sinais clínicos durante os primeiros meses (geralmente em 4 a 5 meses) de vida e não atingem marcos motores básicos de desenvolvimento, como a capacidade de sentar-se sem assistência. Na ausência de uma intervenção externa, os pacientes com SMA tipo 1 geralmente não sobrevivem além dos primeiros 2 anos  .

 Aparecimento de fraqueza na SMA tipo 2 (doença Dubowitz) é geralmente visto entre 6 a 18 meses de idade permitindo que os pacientes a desenvolver a capacidade de se sentar, mas nunca de andar sem ajuda, resultando em uma maioria de  sobreviver na idade adulta. 

A atrofia muscular espinhal tipo 3 (doença de Kugelberg-Welander) é caracterizada por uma idade de início entre 18 meses e 18 anos, em que as crianças aprendem a andar sem ajuda, mas perdem essa capacidade de andar na infância ou no início da idade adulta.

Outras variantes raras incluem SMA tipo 4, onde o início é na idade adulta e

SMA tipo 0, onde o início é no útero  e a criança tem pouca movimentação e muitas vezes com mal formação cerebral

O padrão de herança genética da AME é autossômico recessivo, sendo dois genes associados à doença, o SMN1 e o SMN2.

Estudos genéticos revelam que a AME é causada por uma deleção ou mutação homozigótica do gene 1 de sobrevivência do motoneurônio (SMN1), localizado na região telomérica do cromossomo 5q13, sendo que o número de cópias de um gene semelhante a ele (SMN2), localizado na região centromérica, é o principal (mas não o único) determinante da gravidade da doença.

Mais de 95% dos pacientes apresentam mutação em homozigose no gene SMN1, entretanto, todos retêm pelo menos uma cópia do gene SMN2, homóloga ao gene SMN1, com capacidade de produzir pelo menos 10% da proteína funcional

A ausência de SMN2 não tem consequências clínicas, sendo encontrada em aproximadamente 5% dos indivíduos normais.

A alteração genética no gene SMN1 é responsável pela redução dos níveis da proteína de sobrevivência do motoneurônio (SMN), determinando, por conseguinte, degeneração de motoneurônios alfa, localizados no corno anterior da medula espinhal, resultando em fraqueza e paralisia muscular proximal progressiva e simétrica.

Os estudos de genética molecular são definitivos para o diagnóstico da amiotrofia espinhal. Aproximadamente 95-98% dos pacientes apresentam deleção dos éxons 7 e 8 do gene SMN1, enquanto que 2-5% apresentam deleção em um alelo e mutação de ponto no outro alelo. Devido a esse espectro uniforme de mutação, a análise molecular realizada mais frequentemente é a detecção de deleções e conversões dos éxons 7 e/ou 8 dos genes SMN1 e SMN2 nos pacientes com suspeita clínica, por meio da pesquisa de deleção do gene SMN1.

Se o paciente com suspeita de ter AME possuir uma cópia do gene SMN1, deve-se investigar se essa cópia remanescente contém mutações brandas, como mutações pontuais, inserções e deleções, por meio de sequenciamento.

A gravidade é também dependente na o número de cópias do SMN2 gene, que é parálogos para o humano SMN gene e também localizado no cromossoma 5q. Diferindo por um único nucleotídeo, SMN2 pode codificar uma proteína instável truncada semelhante à proteína SMN que é funcional em cerca de 10% dos casos. Foi assim estabelecido que o número de cópias do SMN2 gene pode resultar em um favorável prognóstico em SMA . 

Além isso, adequadas modificações nos nucleótidos pode ainda melhorar a produção da funcional SMN proteína. 

 Até recentemente, a base do tratamento para pacientes com SMA era a assistência médica de suporte, incluindo reabilitação, tratamento ortopédico , nutrição, saúde gastrointestinal e óssea .

Atualmente, não são três modificadores da doença, tratamentos para o

tratamento de SMA: nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, e, mais

recentemente, risdiplam.

A forma mais comum de SMA é causada por uma perda ou mutação no gene do neurônio motor de sobrevivência humana ( SMN ) no cromossomo 5q11.2-q13.3, que leva a concentrações reduzidas de proteína SMN e disfunção seletiva dos neurônios motores . 

Um dos novos , o ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi,) é uma terapia gênica baseada em vetor de vírus adeno-associado que pode transduzir uma cópia do gene SMN humano em células que podem expressar a proteína SMN funcional . 

. 

O outro dois novos medicamentos- nusinersen e risdiplam, atuam modificando o SMN2 mecanismo de uni para

aumentar a concentração de funcional proteína criada pelo gene. Ao contrário do onasemnogene abeparvovec-xioi, que é uma terapia genética única, o nusinersen e o risdiplam requerem tratamento repetido .

Onasemnogene abeparvovec é um sorotipo 9 de vírus adeno-associado recombinante não replicante (AAV9) contendo o gene SMN humano sob o controle do intensificador de citomegalovírus (CMV) / promotor híbrido de β-actina de galinha (CB). Como mencionado anteriormente, a droga atua por entrega de uma cópia do SMN gene usando uma viral vetor, oque resulta em aumento da SMN proteína expressão em neurónios motores, impedindo assim a morte celular, melhorando neuronal e muscular função, e aumentar a sobrevivência global paciente . Ele é transmitido como o de uma só vez de uma dose única intravenosa (IV) de infusão.

Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense (ASO) cuja abordagem terapêutica para tratar SMA é baseada no aumento da quantidade de proteína de comprimento total produzida a partir do gene SMN2 modulando seu padrão de splicing de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) . Ele é concebido para intratecal (IT) de administração para o cefalorraquidiano fluido para facilitar a distribuição para o centro nervoso sistema (SNC). Após quatro doses de carga , o nusinersen requer doses de manutenção uma vez a cada 4 meses.

Risdiplam é uma pequena molécula administrada por via oral e um modificador de splicing direto SMN2 de RNA projetado para aumentar a inclusão do exon 7 no mRNA de SMN2 em pacientes com SMA causada por mutações no cromossomo 5q . A vantagem essencial de risdiplam é a capacidade de atravessar facilmente a barreira sangue-cérebro, mesmo após a administração oral permitindo restauração de SMN expressão no SNC e na periferia 

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As miopatias mitocondriais são distúrbios musculares herdados através de genes defeituosos nas mitocôndrias ou nos genes nucleares que controlam o funcionamento das mitocôndrias. Os músculos e órgãos, como o cérebro, nervos e retinas, são afetados.

Síndrome de Kearns-Sayre (SKS) e Oftalmoplegia Externa Progressiva Crônica (OEPC)

Ptose e oftalmoparesia são aspectos centrais da SKS e da OEPC. A OEPC é uma miopatia pura com

fraqueza extra-ocular que se manifesta por ptose e oftalmoparesia. Outros músculos podem estar afetados,

causando fraqueza da face, orofaringe e membros. Ao contrário, a SKS é uma doença de múltiplos sistemas, de

início na juventude ou idade adulta, que produz oftalmoparesia, degeneração pigmentar da retina, e

combinações variáveis de bloqueio de condução cardíaca e hiperproteinorraquia (> 100 mg/dL), além de ataxia

cerebelar. Esses pacientes podem ainda ter baixa estatura e diabete melito, hipoparatiroidismo, miocárdio e

nefropatia. A biópsia muscular identifica fibras vermelhas rajadas e o defeito molecular.

figura 1 : ptose palpebral ( palpebras caidas) 

Credit: Elements of Morphology, National Human Genome Research Institute

Síndrome MELAS

A síndrome MELAS caracteriza-se por episódios de isquemia cortical na idade jovem (< 40 anos),

encefalopatia (crises epilépticas, demência ou ambas) e disfunção mitocondrial, caracterizada por acidose

láctica, fibras vermelhas rajadas ou ambas. A prevalência da mutação mais comum é de 1,4 a 16,3 casos por

100.000 pessoas. Chama a atenção o fato de o desenvolvimento infantil ser normal e haver cefaléia recorrente,

ou vômitos cíclicos. É possível o achado de fraqueza muscular miopática, intolerância ao exercício, mioclonias,

ataxia, baixa estatura e perda auditiva. É raro que mais de um membro da família tenha a síndrome completa. A

maioria é oligo ou assintomática. O padrão de imagem dos eventos isquêmicos é típico: lesões corticais que não

respeitam território vascular. Sempre que um paciente com MELAS apresenta um episódio de acidente vascular

cerebral (AVC), o diagnóstico diferencial inclui outras causas de AVC em jovem: doença das artérias carótidas

ou vertebrais, anemia falciforme, vasculopatias, distúrbios das lipoproteínas, câncer, trombose venosa, doença

de Moyamoya, enxaqueca complicada e homocistinúria.

Síndrome MERRF

A ocorrência de epilepsia, mioclonias, ataxia e biópsia muscular mostrando fibras vermelhas rajadas

define o diagnóstico de MERRF. Também pode ocorrer perda auditiva, demência, neuropatia periférica, baixa

estatura, intolerância ao exercício, lipomas e acidose láctica. O diagnóstico é confirmado pela pesquisa da

mutação genética. O diagnóstico diferencial inclui outras causas de epilepsias mioclônicas progressivas, como

síndrome de Unverricht-Lundborg, doença dos corpos de Lafora, lipofuscinose ceróide neuronal e sialidose.

 figura 2 : fibras vermelhas rasgadas (red ragged fiber) caracterista da biopsia muscular nas mitocondriopatias 

credito https://neuromuscular.wustl.edu/pathol/melas.htm.

Síndrome de Leigh de Herança Materna

Pacientes com mutação maior que 90% da subunidade 6 do complexo V da cadeia respiratória

desenvolverão um quadro devastador de encefalomiopatia, caracterizada por regressão do desenvolvimento

psicomotor, crises convulsivas, acidose láctica e lesões necrotizantes subagudas nos gânglios da base e outras

estruturas da substância cinzenta, na linha média do cérebro e tronco. Isso caracteriza a síndrome de Leigh de

herança materna (MILS). A ressonância magnética mostra lesões características da região periaquedutal do

mesencéfalo e ponte, e no bulbo, adjacente ao quarto ventrículo. Podem afetar outras estruturas do sistema

nervoso central e periférico. O diagnóstico diferencial inclui a doença de Refsum, a abetalipoproteinemia e

outras doenças mitocondriais.

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O ambu é uma sigla em inglês para Artificial Manual Breathing Unit traduzindo seria Unidade manual de respiração artificial ou reanimador manual.

Há uma divergência entre os autores sobre o melhor momento de iniciar os exercícios com o ambu, se CVF abaixo de 70% ou se CVF abaixo de 80% porem todos concordam que a técnica de empilhamento é o mais efetivo exercícios respiratório a ser realizado, no entretanto deve-se evitar exercícios de endurance pulmonar como encher balões, assoprar canudinho na agua e o uso do respiron ou voldine, esses últimos provocam o fadigamento da musculatura intensificando a fraqueza muscular .

Os exercícios com o ambu pela técnica de empilhamento visa atingir a capacidade Máxima de Insuflação que é a maior quantidade de ar que pode entrar no pulmão. Os efeitos do empilhamento são: Recrutamento alveolar, alongamento da musculatura do tórax, aumento na oxigenação e auxilio a tosse.          

Em portadores de doenças neuromusculares ocorre diminuição da força da musculatura torácica, assim o volume de ar que entra nos pulmões (volume corrente) é reduzido. Quando o volume corrente é reduzido os alvéolos mais distantes podem ficar sem receber ar. Os alvéolos que não recebem ar acabam se fechando e consequente uma queda importante na saturação de oxigênio, além do acúmulo de secreções pulmonares nesses alvéolos fechados. Os exercícios de empilhamento com o ambu faz o recrutamento alveolar fazendo comque esses alvéolos se abrão prevenindo acumulo de secreção.

O alongamento da musculatura do tórax ocorre pela expansão do pulmão ao atingir a capacidade máxima de insulflação. A base biomecânica do encurtamento da musculatura torácica seria devido à fraqueza desses músculos como consequência leva à maior dificuldade respiratória com o passar do tempo cada vez se torna mais difícil colocar ar dentro dos pulmões.

Técnica do Empilhamento

Com o paciente sentado, acomodar a máscara do AMBU ao redor do nariz e da boca do paciente; Pressionar firmemente a máscara (pressão para cima) para que não ocorra escape de ar; Insuflar o AMBU por quantas vezes forem necessárias para encher todo o pulmão do paciente (geralmente são necessárias de 2 até 5 insuflações ou mais se o paciente agüentar). Depois de empilhar quantas insuflações do ambu forem possíveis, retirar rapidamente a máscara e encorajar o paciente a segurar essa quantidade de ar por 5 ou 6 segundos.

Manobra da tosse após o empilhamento

Para realizarmos uma tosse efetiva que consiga eliminar secreções é necessário: Força para inspirar o mais profundamente possível para conseguir a maior quantidade de ar que puder. Quanto maior a quantidade de ar mais forte será a tosse. E força para expirar o mais rápido possível. Para isso utilizar o AMBU + Empilhamento da Respiração para conseguir a maior quantidade de ar que possa entrar nos pulmões após isso podemos utilizar a “tosse assistida manual”, ou seja, compressão no tórax para baixo e para dentro que faz a “aceleração” do ar que está sendo expelido. Dessa maneira conseguimos dar força à tosse e finalmente eliminar secreções pulmonares.

Após perda da marcha a recomendação da ATS Acompanhamento com especialista respiratorio 2x ao ano Após confinamento na cadeira de rodas ou quando a CVF abaixo de 80% ou Após 12 anos de idade.  

Terapias ventilatórias contraindicadas nas doenças neuromusculares

Considerando as alterações fisiopatológicas envolvidas nas doenças neuromusculares São contraindicadas Oxigenoterapia: o uso isolado de oxigênio atua nos receptores carotídeos, reduzindo os impulsos dos músculos respiratórios, possivelmente levando a narcose e morte; e também está contra indicado os Potenciadores respiratórios de pressão não linear ou linear (Respiron / Voldyne ou Threshold): a indicação inadequada desses equipamentos pode levar a uma sobrecarga muscular excessiva e desnecessária, com instalação precoce de fadiga respiratória.

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